アルツハイマー病と診断された人に観察されたDNA損傷は、通常の加齢による突然変異にともなう損傷のパターンを超えていた。また、このグループの変異の大部分は、神経細胞の機能や生存に重要な遺伝子に影響をおよぼしていることが多く見られた。研究者らは、アルツハイマー病に特異的なDNA変異の増加には、いくつかのメカニズムが関与している可能性があると結論した。
加齢にともなうDNAの変化が増加している証拠もあったが、研究者らが観察した損傷のほとんどは、ヌクレオチドに対する酸化的損傷の結果であるようだった。特に、DNAの突然変異は、グアニンヌクレオチドに影響を及ぼす。活性酸素にさらされると、これらのヌクレオチドは8-オキソグアニンに変異する可能性がある。この変異したヌクレオチドの陽性率は、しばしば酸化的DNA損傷のバイオマーカーとして用いられることを考えると、アルツハイマー病患者の神経細胞のDNAに、有意に高いレベルの8-オキソグアニンが検出されたことは研究者にとって驚きだった。
なぜ、これらの細胞はこれほどまでに酸化的なダメージを受けたのだろうか？ これらの突然変異にはいくつかの要因があると思われる。有力な説の1つは、アルツハイマー病の発症中に脳内の炎症が増加し、脳細胞が大量の酸素活性種にさらされるようになるというものだ。また、アミロイドβタンパク質や神経原線維タウタンパク質の蓄積に加えて、脳の主要な免疫防御機構であるミクログリアが繰り返し活性化することが、アルツハイマー病における認知機能の低下と相関していることが示されている。アミロイドβタンパク質の存在は、ミクログリアが細胞外空間をクリアにしようと、サイトカインだけでなく活性酸素も放出する引き金となると報告されている。病気が進行し、タンパク質が蓄積されると、ミクログリア細胞はサイトカインと活性酸素の産生を止めることができず、その結果、細胞に損傷を与えるのである。
しかし、アミロイドβやタウがそもそもどのような原因で蓄積されるのか、という大きな謎が残されている。これまでの研究で、症状が出るまでに、アミロイドβプラークは10年も脳に蓄積されることがわかっている。しかし、アルツハイマー病には、アミロイドβやタウタンパク質が炎症や酸化ストレスを引き起こすメカニズムなど、まだ解明されていない重要な点がいくつかある。今回の研究成果は、これらの謎の解明に一歩近づいたといえる。
現在、600万人以上のアメリカ人がアルツハイマー病を患っているが、現在の予測では、一般人口の高齢化と長寿化によって、この神経変性疾患はますます一般的になると警告されている。アミロイドβやタウタンパク質が蓄積するのを防ぐことはできなくても、少なくとも、脳内の酸化的損傷のレベルを下げ、この病気やその他の神経変性疾患と診断された人の寿命を延ばす治療法を開発することはできるかもしれない。
