コンピューターで設計されたヒトT細胞受容体（TCR）の改変体により、受容体の発現が向上し、TCR鎖のミスペアリング（誤結合）が抑制されたことで、遺伝子改変T細胞が腫瘍細胞を認識・攻撃する能力が高まった。
T細胞療法は、免疫系をがんに対する強力な武器に変えることができる。T細胞は感染した細胞や異常な細胞を特定し、破壊する役割を果たす免疫細胞だ。TCRと呼ばれる細胞表面のタンパク質を用いて潜在的な標的を認識する。
身体の中にあるさまざまな細胞は、表面にタンパク質の断片を提示しており、T細胞はTCRを使い、細胞表面分子によって提示された特定の断片を認識する。T細胞は標的を認識すると、活性化されて攻撃などの反応を開始する。しかし、がん細胞はこのプロセスを回避できるため、がん治療の一つとして患者のT細胞を遺伝子改変し、特定のがん関連の標的を認識できるようにする手法がとられている。
しかし、こうした受容体の改変は、ある問題を伴う。TCRは2本の鎖（α鎖とβ鎖）で構成されており、受容体が機能するにはそれらが正しく結合しなければならないのだ。改変されたTCRを患者のT細胞に導入すると、その鎖が細胞本来のTCR鎖と誤って結合してしまう可能性がある。その結果、細胞表面にある機能的な受容体が減少し、予期せぬ標的を攻撃してしまう（意図しない特異性を持つ）リスクが生じる恐れがある。
AIを用いた新たな研究では、TCRの定常領域（機能維持を担う基幹部分）を再設計した。その結果生まれた構造強化型TCR（structurally enhanced TCR：SET）は、T細胞の機能を向上させ、マウスモデルにおいて遺伝子改変T細胞が腫瘍を制御する能力を高めた。
受容体の再設計
TCRは、標的を認識する「可変領域」と、2本のTCR鎖が組み合うのを助け、T細胞のシグナル伝達機構の他の部分と連結する「定常領域」から構成される。遺伝子改変T細胞が機能するには、完成した受容体が細胞表面に到達する前に、両方の鎖が正しく組み合わなければならない。
しかし、遺伝子改変された鎖は、細胞本来のTCR鎖とも競合することになり、その結果、機能する遺伝子改変受容体がさらに減少してしまう可能性がある。
TCRの定常領域は、その受容体がどのがん標的を認識するかを決定する領域ではない。今回の研究では、2つのタンパク質設計アルゴリズムを用いて、受容体の安定性を高め、鎖同士がペアを形成しやすくなる微小な変化を探索した。
第1ラウンドでは、主に定常領域の外面に、第2ラウンドでは、2つの鎖が交わる点に焦点を当てた。
最終的なSET受容体は、ヒトTCRの定常領域に18の変異が含まれていた。これらの変化の一部は、2本の鎖が組み合わされる仕組みを最適化するものだった。例えば、ある変化は2本の鎖の安定化相互作用を再現し、別の変化はアミノ酸の位置を変え、1本目の鎖との新たな相互作用を形成した。
