冒頭の舞台は長野県松本市で、ここは山崎貴監督の出身地でもあるが、この町に巨大生物が現れ、松本城をはじめとする建築物を破壊尽くしていく。この場面は「ワンシーンワンカット」のように構成されており、導入部から圧倒的な臨場感で、いきなり作品の世界にひき込まれていく。
東京の中央気象台のなかにある大型災害対策事務局では、前作でゴジラ掃討作戦の指揮をとった野田健治(吉岡秀隆)が局長となっており、松本に現れてからは全国に災厄をもたらしている巨大生物に対しての対応を協議していた。
一方、2年前の作戦でゴジラと直に対峙したパイロットの敷島浩一(神木隆之介)は、前作で運命的に出会い、絆を深めていた典子(浜辺美波)と結婚して家庭を築いており、幼い娘の明子とともに3人で平穏な日々を送っていた。
登場人物の多くは前作を受け継いでおり、巨大生物との闘いと人々の市井の生活がリンクしながら描かれていく。物語には、山崎貴監督の出世作でもある「ALWAYS 三丁目の夕日」(2005年)にも通ずる濃密な人間模様が、今作もたっぷりと盛り込まれている。
ネタバレにもなるので、松本に現れた巨大生物の正体は伏せておくが、「主役」のゴジラは、1954年公開の「ゴジラ」がそうであったように、冒頭から1時間ほど経ってから現れる。このあたりは第1作に対する深い造詣も感じさせる。
これまでの怪獣映画の常としては、人間たちがどのように対決して、どんな方法で退治するのかがストーリーの肝となるのだが、「ゴジラ-0.0」では、冒頭の巨大生物とゴジラを闘わせるという「解決策」をとっており、これが後半部分の見せ場ともなっている。
また、この場面では、前作でのアカデミー賞視覚効果賞受賞を意識してか、新たに巨大生物どうしの「対決モード」を導入することで、さらにスペクタクルなシーンへとヴァージョンアップされている。かつての着ぐるみの怪獣では実現できなかった、CGならではの迫力あるバトルが展開されていく。
