肥満は単一の疾患ではない。新たな研究によって、体重増加や治療反応に大きな個人差がある理由を説明する、異なる生物学的表現型の存在が明らかになっている。
もし体重調節が単純で、少数の線形変数によって支配されているなら、治療結果ははるかに予測しやすいものになるだろう。しかし現実はそうではない。簡単に体重を減らし、すぐに元に戻す人もいれば、どんなに努力しても体重が全く減らない人もいる。薬に劇的に反応する人もいれば、効果がわずかな人もいる。こうした違いは患者と医療従事者の双方を苛立たせ、しばしば生物学的要因ではなく行動の問題として誤って解釈されてしまう。
こうした体重減少結果の違いはランダムなものではない。また意志力の欠如によるものでもない。これらは体が体重をどれだけ強く防衛するかを決定する、異なる生物学的パターンを反映している。そのパターンは肥満の表現型として知られている。
表現型はラベルや診断名ではない。それは遺伝子、生理機能、免疫シグナル、腸脳軸によって形作られる、繰り返し現れる生物学的プロファイルである。肥満においては、表現型が体重増加が起こる理由、それが持続する理由、そして治療反応がなぜこれほど大きく異なるのかを説明するのに役立つ。
表現型を理解することは、体重調節の仕組みを知ることと、実際に効果のある治療法を選択することをつなぐ欠けていたピースなのである。
この記事は、このシリーズの以前の記事である空腹と満腹のシグナル、体がどのように体重セットポイントを防衛するか、そしてなぜそのセットポイントが時間とともに上昇するのかを検証した内容を基に展開している。
肥満が異なる表現型を通じて表れる仕組み
遺伝子が基盤を設定し、表現型が最終的な観察可能な表現となる
すべての肥満表現型は遺伝的基盤の上に成り立っている。しかし遺伝子は単独で作用するわけではない。それらはホルモン、神経回路、免疫シグナル、腸内微生物叢、環境と継続的に相互作用し、臨床的に観察される最終的な表現を生み出す。
一方の極には、生物学的特徴が明白な稀な単一遺伝子障害がある。もう一方の極には、多くの小さな遺伝的影響が現代の環境曝露と組み合わさり、防衛される体重範囲を上方に押し上げる一般的な多遺伝子パターンがある。ほとんどの人はこのスペクトラムのどこかに位置している。
単一遺伝子肥満：生物学が支配する場合
少数の個人は、食欲調節経路の重要な単一遺伝子が破壊されることで肥満を発症する。これらの稀な状態は、脳がエネルギー貯蔵を感知し、空腹を調節する能力を直接損なう。
例としては、脳に脂肪貯蔵を知らせるホルモンが欠如している先天性レプチン欠損症や、そのシグナルは産生されるが受け取られないレプチン受容体欠損症がある。どちらの場合も、脳は体が飢餓状態にあるかのように振る舞い、幼少期から絶え間ない空腹感と急速な体重増加を引き起こす。
他の障害には、下流の満腹シグナル伝達の障害が含まれる。POMC欠損症とPCSK1欠損症は食欲を抑制する重要なメラノコルチンペプチドの産生を損ない、一方、肥満の最も一般的な単一遺伝子原因であるMC4R欠損症は、食事後の食物摂取を制限する中枢経路を妨げる。その結果、満腹感が損なわれ、食物摂取量が増加し、防衛される体重セットポイントが異常に高いままとなる。
この表現型は明白である。幼少期から空腹感は強烈である。体重増加は急速である。調節システム自体が壊れているため、生活習慣の介入はほとんど効果がない。
これらの状態は稀であるが、教訓的である。それらは生物学が体重調節をいかに深く支配しているか、そして空腹-満腹ネットワークの単一のノードを変えることが、どんなに強力な行動戦略でも圧倒する可能性があることを示している。
単一遺伝子を超えて：多遺伝子リスクと感受性
ほとんどの肥満は単一遺伝子性ではない。大規模な遺伝学研究により、体重、食欲、脂肪分布、インスリン感受性、エネルギー消費に影響を与える何百もの遺伝子座が存在することが明らかになっている。各バリアントの効果は小さいが、それらが合わさることで体がどれだけ積極的に体重を防衛するかが形作られる。
ゲノムワイド関連研究は、肥満リスクを視床下部シグナル伝達、報酬経路、脂肪細胞生物学、免疫活性化、腸脳コミュニケーションに関与する遺伝子と関連付けている。これらの同じ経路が腸内微生物叢にも影響を与えており、なぜ遺伝学と腸内生態系が密接に絡み合っているのかを説明するのに役立っている。
ここでは、表現型は運命というよりも相互作用から生じる。
私はポッドキャストでの会話を通じて、これらの新たなパターンをより深く探求しており、新しい生物学がリアルタイムで肥満ケアをどのように再形成しているかについて議論している。
肥満表現型はさまざまな方法で定義できる。一部は食欲、満腹感、またはエネルギー消費がどのように振る舞うかに基づいて機能的に記述される。他は炎症や腸バリア機能障害などの優勢な病態生理学によって定義される。さらに他は特定の代謝疾患との関連によって認識される。これらは競合するモデルではない。同じ根本的な生物学が異なる人々にどのように表現されるかを説明する補完的な方法である。
病態生理学的表現型：生物学がシステムを駆動する場合
多くの個人にとって、肥満の主要な原因は食欲行動だけでなく、代謝、免疫、シグナル伝達経路のより広範な障害である。これらの場合、体重増加は過剰摂取そのものというよりも、システム機能不全を反映している。
脂肪組織炎症表現型
脂肪組織は受動的なエネルギー貯蔵庫ではない。一部の個人では、拡大する脂肪組織が炎症を起こし代謝的に活性化し、インスリンシグナル伝達を損ない視床下部による体重調節を妨げるサイトカインを分泌する。脂肪組織炎症のインスリン抵抗性と代謝疾患における役割は、Nature Reviews Endocrinologyを含む高水準のレビューで広範に記述されている。
この脂肪組織炎症表現型は、なぜ一部の人が比較的控えめな体重増加でも代謝合併症を発症する一方、他の人はより高い体重でも代謝的に健康な状態を維持するのかを説明するのに役立つ。また、持続的な食事変更があっても体重減少抵抗性が持続する理由も説明している。
この表現型では、炎症は単に肥満に続くだけでなく、積極的にそれを維持する。
腸内微生物叢とバリア機能障害表現型
この表現型では、肥満は腸内微生物叢の組成変化と腸管バリア機能障害に関連している。腸の透過性が増加すると、細菌産物や炎症メディエーターが循環に入り、免疫活性化を引き起こし、腸脳シグナル伝達を妨げる。私は以前のフォーブス記事で、代謝、脳の健康、加齢における腸内微生物叢の役割についてより詳しく探求した。
このパターンは単独で肥満を引き起こすわけではない。むしろ、満腹ホルモンを鈍らせ、軽度の炎症を増加させ、中枢食欲調節を妨げることで、既存の感受性を増幅する。これは病気、抗生物質曝露、慢性ストレス、または長期的な代謝ストレスの後によく見られる。
ここでは、体重増加は意識的な食行動よりも、腸、免疫系、脳の間のコミュニケーション障害によって引き起こされる。
疾患関連表現型：肥満が代謝疾患と集積する場合
肥満はまた、特定の代謝疾患との関連によって定義される表現型でも現れる。これには、代謝症候群、2型糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患、およびその他のさまざまな状態を単独または組み合わせて伴う肥満が含まれる。
代謝症候群は正式に定義された臨床的実体であり、中心性肥満、トリグリセリド上昇、HDLコレステロール低下、高血圧、およびグルコース調節障害に関する少なくとも3つの基準を満たす個人に診断される。これはインスリン抵抗性とエネルギー処理障害を特徴とする、より広範な代謝疾患クラスの一表現である。
疾患関連表現型を持つ個人では、インスリン抵抗性、肝臓脂肪蓄積、および脂質処理障害が生物学の支配的な特徴となる。食欲は極端ではないかもしれないが、エネルギー分配、グルコース代謝、および脂肪貯蔵は深く変化している。これらのパターンは、遺伝的感受性が慢性炎症、異所性脂肪沈着、および代謝ストレスと相互作用する下流効果を反映している。
ホルモン障害はさらにこの疾患関連表現型を形作ることができる。甲状腺機能低下症、クッシング症候群、性腺機能低下症、多嚢胞性卵巣症候群、および閉経関連ホルモン変化などの状態は、食欲、エネルギー消費、脂肪分布、およびインスリン感受性を修飾することができる。ほとんどの場合、これらのホルモン状態は主要な原動力というよりも増幅器として作用し、異なる肥満表現型を作り出すというよりも、既存の感受性を強化する。
これらの疾患関連表現型は、より高い心臓代謝リスクを伴い、これらの併存疾患のない肥満とは治療反応が異なることが多いため、臨床的に重要である。
機能的表現型：空腹な脳、空腹な腸、そしてそれ以上
これらの生物学的基盤に基づいて、研究者たちは生理学を臨床的に有用な機能的表現型に変換してきた。これらのフレームワークは、代謝と消化器病学に焦点を当てたObesityなどの主要ジャーナルに掲載された研究を含む医学文献で記述されている。これらの表現型は体重だけに焦点を当てるのではなく、調節システムがどこで破綻するかを説明している。それぞれが食欲制御、エネルギー使用、または報酬シグナル伝達における異なる故障点を反映している。
空腹な脳表現型
空腹な脳表現型では、腸から脳への満腹シグナル伝達が損なわれている。個人は食事をするが、脳は満腹を適切に登録しないか、または遅すぎに登録する。その結果、食事の量が多くなる傾向があり、カロリー摂取が十分であっても食事が不完全に感じられる。
このパターンは、通常は食事中および食後に食欲を抑制するのに役立つGLP-1やPYYなどのホルモンからのシグナル伝達の減少と関連している。ここでの空腹は心理的なものではない。それは脳に十分であることを伝える遅延または鈍化した生物学的シグナルである。
この表現型を持つ人々は、ゆっくり食べるか栄養価の高い食品を選んでも、食事後に完全に満足したと感じることはないと言うことが多い。
空腹な腸表現型
空腹な腸表現型は脳よりも消化のメカニクスによって駆動される。胃排出が速く、食物が胃から腸へ素早く移動することを意味する。満腹感は予想よりも早く消え、食後すぐに空腹感が戻ってくる。
ここでは、満腹シグナルが最初に活性化するかもしれないが、それらは持続しない。食事は短命に感じられ、コントロールが悪いからではなく、満腹の物理的シグナルが早く消えるため、つまみ食いや頻繁な食事が一般的になる。
この表現型は、なぜ同様の食品を食べていても、ある人は食事の1時間後にまた空腹を感じ、別の人ははるかに長く満腹感が続くのかを説明するのに役立つ。
報酬駆動型の食事
報酬駆動型の食事は、脳の報酬およびドーパミン経路における感受性の高まりを反映している。食物、特に高度に嗜好性のある、または超加工食品は、より強い強化シグナルを生み出す。食べることは空腹や満腹だけの問題ではない。それはまた、安堵、快適さ、または報酬に関するものでもある。
この表現型では、空腹感が全く目立たないかもしれない。食事はストレス、疲労、退屈、または感情的な手がかりに反応して起こることがある。重要なのは、これは規律の欠如ではないということだ。それは、満腹シグナルと比較して、脳の報酬回路が食物の手がかりにどれだけ強く反応するかを反映している。
このパターンは、人間の生物学が管理するために進化したものをはるかに超えて報酬シグナルを増幅する現代の食環境と共存することが多い。
低エネルギー消費表現型
一部の個人では、主要な問題は摂取ではなくエネルギー使用である。基本的なエネルギー消費は予想よりも低く、体はカロリーを保存することに非常に効率的である。体重減少が試みられると、非運動活動の減少と代謝適応を通じてエネルギー消費がさらに低下する。
この表現型を持つ人々は、控えめなカロリー制限が深い疲労、寒さへの不耐性、または早期の体重減少プラトーにつながると報告することが多い。一部の個人では、このパターンはサルコペニア肥満と重なり、同様のカロリー摂取にもかかわらず、低い除脂肪量がさらにエネルギー消費を減少させ、代謝効率を悪化させる。彼らの体は、摂取量が減少しても、エネルギー貯蔵を積極的に防衛する。
この表現型は、なぜ2人の人が同様の量を食べ、同様に運動し、それでも非常に異なる体重の軌跡を経験するのかを説明するのに役立つ。
なぜこれらの表現型が重要なのか
これらの機能的表現型は、遺伝学、炎症、または腸内微生物叢の影響に取って代わるものではない。それらはそれらを統合する。それぞれが体重調節システムが失敗する可能性のある異なる方法、そして体が体重を防衛する異なる理由を表している。
読者はしばしばこれらの説明の中に自分自身をすぐに認識する。その認識は重要である。それは会話を自己非難から生物学へとシフトさせ、盲目的に推測するのではなく、優勢な原因を標的とする治療法を選択する段階を設定する。
なぜ表現型が治療反応を予測するのか
肥満が単一の疾患ではなく表現型として理解されると、治療結果は理にかなったものになる。一部の個人はGLP-1ベースの治療法に劇的に反応する、なぜなら空腹シグナル伝達が主要な原因だからである。他の人は胃のシグナル伝達を変える介入に最もよく反応する。さらに他の人は、炎症、睡眠障害、ストレス、およびエネルギー消費に対処する組み合わせアプローチを必要とする。
表現型は、なぜ同じ治療が一人の人には変革的で、別の人には失望的であるのかを説明する。
私はSpotifyのポッドキャストの現在のエピソードで、これらの肥満表現型と治療決定にとっての意味について議論している。
表現型から精密医療へ
この記事はシリーズの転換点を示している。これまで、焦点は体重がどのように調節され、なぜ減量が難しくなるのかにあった。次のステップはその理解を応用することである。
最終記事では、生物学から行動へと移行する。薬物、内視鏡的および外科的介入、レジスタンストレーニング、概日リズムの調整、および組み合わせ療法がどのように機能するか、そして誰に最も効果があるかを検討する。
肥満治療はもはや画一的なものではない。表現型に合わせると、体重減少はより効果的で、より持続的で、はるかに人道的になる。
